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          新聞 | 血漿置換在自身免疫性疾病腎臟損傷中的治療作用

          2022-08-22

          自身免疫性疾病是自身免疫介導、遺傳因素和環境因素相互作用所致的一種免疫功能紊亂狀態,機體正常的保護性應答不能區分自身抗原和外源性抗原轉而攻擊人體正常細胞和組織,引起臟器受損,從而出現的一系列異常癥狀[1]。研究表明有潛在的基因背景以及基因-環境的相互作用是決定自身免疫性疾病發病的關鍵[2]。此外自身免疫性疾病一旦造成腎臟受損,如果不及時治療,極易發展為終末期腎臟疾病,復發率及病死率極高[3]。近年來隨著血漿置換技術的發展及成熟,血漿置換聯合其他綜合治療可迅速改善自身免疫性疾病患者的危重病情,明顯縮短病程。本文基于最新的美國血漿置換學會(the american society for apheresis,ASFA)發布的《治療性單采臨床實踐應用指南(第8版)》(https://onlinelibrary.wiley.com/

          journal/10981101)及相關解讀,結合最新的血漿置換治療自身免疫性疾病相關研究報道,選擇性總結了血漿置換在最容易引起腎臟受損的自身免疫性疾?。ㄏ到y性紅斑狼瘡、抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎、抗腎小球基底膜?。┲械闹委熥饔?,為今后臨床醫生在遇到自身免疫性疾病引起腎臟損傷的治療提供更多參考(見表1)。

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          血漿置換簡介 血漿中存在各種分子量不等的致病因子,對自身免疫性疾病的發生發展起重要作用,早在1914年,血漿置換(plasma exchange,PE)就首次在動物實驗中描述并在1952年用于人體試驗,隨后PE逐漸被用于各種腎臟疾病的治療[4]。PE可以將血漿連同溶于其中的自身抗體、免疫復合物、毒素等大分子物質通過離心或者過濾的方式進行清除,以減輕此類物質對機體的傷害,避免臟器受損,從而可以治療一般療法無效的多種自身免疫性疾病,達到暫時減輕和治療疾病的目的[5]。血漿置換首先是將患者體內的血漿從血液循環系統中分離出來,分離方式包括離心式和膜式(見表2),然后將分離出來的血漿中的有害成分去除,目前主要包括以下三種方式:(1)治療性血漿置換術(therapeutic plasma exchange,TPE):患者血液經過血漿分離器將血漿與細胞成分進行分離,非選擇性地除去所有血漿成分并棄用血漿,然后使用新鮮血漿、白蛋白等膠體置換液進行補充。(2)雙重濾過血漿置換術(double filtration plasmapheresis,DFPP):是繼TPE之后發展起來的另一種血漿置換方式,其中DFPP有一個額外的二級過濾器,可選擇性清除高分子量的血漿組分,如抗體和免疫復合物,并允許低分子量的血漿組分,如白蛋白,通過過濾器并回輸到患者體內。(3)免疫吸附(immunoadsorption,IA):患者血液經血漿分離器分離出血漿后,經過高度特異性的抗原、抗體或有特定物理化學親和力的物質(配體)與吸附材料(載體)結合制成的吸附劑(柱),可吸附血漿中的不同抗體與補體分子,選擇性(特異性)更高,不需要置換液[8]。針對不同的疾病,可以選擇不同的治療方式,如TPE是完全棄用血漿,對血栓性血小板減少性紫癜(TTP)這類疾病的治療最為合適。

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          此外PE對于有以下特點的自身免疫性疾病的治療具有明顯的優勢:(1)致病物質分子量較大(> 30 KD),且不能用傳統的血液凈化方式(血液透析、血液濾過和血液灌流等)去除;(2)致病物質在體內半衰期較長,或者用于原發病治療的藥物起效較慢,體外清除可提供較長時間的低血漿濃度,可以為其他關鍵性治療創造條件;(3)需清除的物質致病性很強或對常規療法抵抗,短期內清除這些致病物質可以有效逆轉疾病病程,降低病死率[6]。下文就PE對自身免疫性疾病腎臟損傷的修復作用進行回顧。


          2 PE在自身免疫性疾病腎臟損傷中的治療作用
          2.1 PE在系統性紅斑狼瘡腎臟損傷中的治療作用:系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種以自身抗體形成和免疫復合物沉積為特征的自身免疫性疾病,臨床表現多種多樣且伴隨著許多并發癥,狼瘡性腎炎是SLE最常見的靶器官損害,目前SLE合并狼瘡性腎炎的傳統標準治療方案為糖皮質激素聯合環磷酰胺(CTX)靜脈沖擊[7]。


          LEWIS等[8]比較了標準治療及在標準治療的基礎上增加TPE治療在SLE合并重癥狼瘡性腎炎患者中的腎臟修復效果,結果表明:如果以肌酐小于1.2 mg/dL和24小時尿蛋白排泄小于0.2 g/d為腎臟疾病緩解標準的話,TPE組有30%的患者腎臟疾病得到緩解,標準治療組有28%的患者得到緩解(P=0.86)。在后期的隨訪中(平均隨訪136周)發現標準治療組有17%患者發生終末期腎病,TPE組有25%患者發生終末期腎?。?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; text-size-adjust: none; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); font-style: italic; overflow-wrap: break-word !important;">P=0.39),此項多中心的隨機對照試驗表明在標準治療的基礎上增加TPE治療不能明顯改善重癥狼瘡性腎炎患者的腎臟損傷。KRONBICHLER等[9]采用薈萃分析,納入15篇文獻,研究了TPE聯合傳統治療在難治性腎功能惡化患者的治療效果,結果表明TPE可以有效降低患者的血清肌酐水平及尿蛋白水平,初始肌酐從(2.27±1.25)mg/dL降至(1.84±1.62)mg/dL,尿蛋白從6.06 g/d降至(2.75±3.7)g/d,有效改善患者的腎功能。以上兩篇報道對TPE在腎臟修復中的療效之所以存在出入,究其原因可能有兩點,一是LEWIS等研究報道較早,相關的TPE技術不是很完善成熟,二是LEWIS等入組的患者為重癥狼瘡性腎炎患者,可能已經錯失TPE治療的最佳時機。此外,許多國家對于難治性狼瘡性腎炎,免疫吸附治療(IA)已經取代TPE,因為IA去除疾病特異性抗體的速度超過TPE并且IA可以減少一些潛在的副作用,比如出血、過敏以及危及生命的嚴重感染[10]。對于難治愈性或者常規治療禁忌證的SLE患者,STUMMVOLL等[11]采用高親和力吸附柱的IA療法可以使特異性抗體和免疫球蛋白水平降低75%,尿蛋白從(4.3±2.4)g/d降低到(0.5±0.4)g/d(P=0.02),肌酐清除率顯著增加,血清肌酐水平降低,顯著改善腎功能。對彌漫增生性狼瘡性腎炎患者進行隊列研究發現[12],在甲強龍治療的基礎上增加DFPP可以使患者尿蛋白及血清肌酐水平降低更快,有效緩解腎臟損傷,有助于彌漫增殖性狼瘡性腎炎患者的病情緩解,并能有效預防疾病復發。

          目前PE對SLE合并狼瘡性腎炎的治療效果已得到肯定,當類固醇或其他免疫抑制療法無效并出現腎臟受累的情況時,及早進行PE治療是一種安全有效的選擇,此外,PE可以單獨使用或與類固醇、免疫球蛋白或其他免疫抑制劑聯合使用,可快速控制病情進展,有效清除體內自身抗體及免疫復合物,降低血清肌酐水平及尿蛋白水平,有效改善患者的腎臟損傷[13]。


          2.2 PE在抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎腎臟損傷中的治療作用:抗中性粒細胞胞質抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相關性血管炎(ANCAassociated vasculitis,AAV)是以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為共同病理變化,多器官受累(腎臟受累最為常見)為主要臨床表現的一種自身免疫性疾病,包括顯微鏡下多血管炎(MPA)、肉芽腫性血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA)[14]。激素聯合環磷酰胺是AAV首選的標準誘導緩解治療方案,但存在較大毒副作用,比如骨髓抑制、出血性膀胱炎、胃腸道反應、肝功能損害等。


          SZPIRT等[15]在韋格納肉芽腫血管炎的研究中發現,TPE可以改善患者在術后1,3,5個月及5年的腎功能,特別是對于肌酐水平高于2.85 mg/dL的患者,TPE與患者腎功能的改善情況顯著相關,且不會增加患者的復發率和病死率。GONG等[16]研究發現DFPP可以有效清除AAV患者血清球蛋白、抗髓過氧化物酶(MPO)抗體,降低血清中ANCA的滴度,改善患者的腎損傷。YAMADA等[14]系統性地評估了TPE或者DFPP治療對MPA、GPA等在內的AAV患者的療效,發現早期行TPE或者DFPP可以降低腎臟損傷及終末期腎病的發生率,且不會增加感染和死亡的風險。

          但近年來,關于TPE對AAV患者腎臟修復的治療效果也存在一定的爭議[17],一項以死亡或終末期腎病為研究終點的報道發現,對于重癥AAV患者,TPE并沒有降低死亡或終末期腎病的發生率,對于AAV患者在標準治療的基礎上行TPE對腎臟功能的恢復并無顯著益處。WALSH[18]等也評估了TPE以及低劑量糖皮質激素在治療嚴重AAV患者的效果,該項2×2析因設計的隨機試驗中,共招募了來自16個國家95個中心的704名新發或復發的嚴重AAV患者。研究者獨立分析了TPE及兩種不同劑量口服糖皮質激素的療效。結果顯示,TPE組的352例患者中的100例 (28.4%) 發生死亡或終末期腎臟疾病,而未接受TPE的352例患者中有109例 (31.0%) 發生死亡或終末期腎臟疾病,兩組之間無顯著性差異,表明TPE治療對AAV患者的腎臟損傷修復無明顯收益,相關研究發表在New England Journal of Medicine上。

          盡管PE可以通過快速去除ANCA來減少器官損傷,在短期內可以改善AAV患者腎臟損傷,目前已被廣泛用于AAV患者的治療,但最近也有高質量的RCT試驗表明,在標準治療方案中加入PE對于重癥AAV患者的腎臟損傷修復并未獲益[19],因此PE對重癥AAV患者的腎臟修復及長期的治療作用可能仍然需要進一步的研究來證實。但對于AAV患者來說,未經治療自然病死率極高,而大量使用糖皮質激素等免疫治療勢必也會增加相關的不良反應,因此在免疫抑制治療的基礎上聯合PE治療或許是目前最好的選擇,但二者的平衡也須慎重考慮。


          2.3 PE在抗腎小球基底膜病腎臟損傷中的治療作用:抗腎小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)病是指抗GBM抗體在腎臟和(或)肺組織中沉積所引起的自身免疫性疾病,發病機制在于機體產生致病性IgG型抗體(immunoglobulin G),臨床典型表現之一為快速進展成腎小球腎炎,造成腎臟損傷,如果不及時治療,腎功能很難恢復,并會進展到終末期腎臟疾病。目前抗GBM病的標準治療方案是TPE聯合激素和免疫抑制劑,部分患者還可根據病情加用激素沖擊[20]。


          CUI等[21]研究發現TPE聯合糖皮質激素和環磷酰胺治療抗GBM病,可以迅速清除抗GBM抗體,可以使患者的平均血清肌酐濃度水平顯著下降,特別是對有嚴重腎損害(血清肌酐超過6.8 mg/dL)的腎臟修復效果明顯,此外早診斷早治療也是改善患者腎臟功能的關鍵。BIESENBACH等[22]研究了IA在GBM病患者中的治療效果,結果顯示IA平均治療9次后抗GBM抗體下降到正常水平,對于腎臟修復來說,診斷時腎臟存活率為40%,IA治療結束時腎臟存活率為70%,一年后腎臟存活率為63%,隨訪結束時為50%(平均84個月),IA無論是對抗GBM抗體的清除率還是對腎臟損傷的修復效果均不亞于TPE。此外也有相關研究比較了DFPP和IA在抗GBM病治療中的療效[23],發現兩者都能明顯清除抗GBM抗體,患者的總體存活率及腎臟存活率也是類似的,但DFPP對于血清肌酐水平大于5.66 mg/dL且有嚴重慢性腎病患者,特別是病程較長的患者,可能會減少并發癥的發生。當患者有嚴重的Goodpasture綜合征或者腎功能嚴重衰竭時,PE可以快速清除循環抗GBM抗體,可以增加患者腎臟功能恢復的機會,提高患者生存率[24]。

          PE可以有效清除抗GBM患者體內自身抗體、改善預后,增加對免疫抑制的敏感性,改變T細胞亞群活性變化[25]。目前相關指南指出,在對抗GBM病患者行PE時,PE治療應持續至少14天或直到自身抗體檢測不到,PE聯合免疫抑制治療2周后大多數患者的抗體會轉陰,最短療程一般為10~20天,如果后續患者抗體反彈,應恢復PE,如果患者有出血風險,建議更換新鮮冰凍血漿,此外抗體的存在與否不應作為啟動或終止PE的指征,而腎損傷得到修復可以作為停止PE的指標[6]。


          3 總結與展望 2019年6月,美國血漿置換學會發表了治療性單采術臨床實踐指南第8版[6],該學會將PE的療效分為四類:Ⅰ類是療效已得到臨床證實,作為一線治療;Ⅱ類是臨床上有效作為二線治療;Ⅲ類尚未有足夠的臨床資料證明他的最佳作用,可以個體化處理;Ⅳ類為已發表的證據提示無效或有害,如需給予治療,必須得到醫院機構審查委員會(Institutional Review Board,IRB)的批準。該指南匯總了治療性血液成分分離在多達84種疾病、157種適應證中的治療推薦。其中Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類疾病適應證的數量分別為29、43、79和6,而許多的自身免疫性疾病如吉蘭-巴雷綜合征、重癥肌無力、AAV、TTP、抗腎小球基底膜病均為PEⅠ類治療方案,系統性紅斑狼瘡、冷球蛋白血癥等為PE Ⅱ類治療方案。


          自身免疫性疾病一旦累及腎臟,可導致小血管炎癥和硬化,影響腎臟濾過功能,可導致血尿和蛋白尿,嚴重的會造成腎功能衰竭。當自身免疫性疾病患者腎臟受損在常規激素及免疫抑制劑治療效果不理想,有可能出現重要腎臟功能不全或合并嚴重并發癥,或病情進展迅速時,盡早進行PE治療,通過調節機體免疫狀態,有利于自身免疫性疾病腎臟損傷的治療。此外在進行PE治療時,要充分考慮置換液的成分和容量,在成分上,需要考慮補充丟失的白蛋白、電解質成分,確保血漿膠體滲透壓和電解質平衡,同時也要考慮免疫球蛋白、凝血因子、纖維蛋白原的補充;在容量上,考慮等量置換原則,確保置換液輸入與血漿濾出速度一致,維持血流動力學穩定,此外在行PE時要密切注意患者是否發生不良反應(如心律失常等),一旦發生須立即停止。






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